Výživa a riziko rakoviny – část I: Základní principy

2004/1

Doc. MUDr. Jindřich Fiala, CSc.
Ústav preventivního lékařství LF MU, Brno

Vymezení problému

Rakovina patří mezi největší zdravotní problémy dneška. Toto onemocnění postihne u nás každého třetího člověka, kromě vysoké frekvence výskytu je ale dalším charakteristickým rysem závažnost. Léčba je v každém případě velmi náročná, s mnoha nepříjemnými a závažnými důsledky. Přestože v léčbě byly učiněny mimořádné pokroky, stále se průměrné dlouhodobé přežití pohybuje kolem 40 %, tedy 60% nemocných do několika let umírá. Nádory jsou ve vyspělých zemích druhou nejčastější příčinou smrti, hned za kardiovaskulárními onemocněními. Netýká se to ale jen úmrtnosti ve vysokém věku, nýbrž rovněž úmrtnosti předčasné, v mladších věkových skupinách.

Proto je velmi žádoucí znalost příčin rakoviny. Odtud totiž vede přímá cesta k primární prevenci – tedy k ovlivňování příčin ve smyslu omezování působení rizikových faktorů a naopak zvyšování působení ochranných faktorů. Důsledkem je snížení pravděpodobnosti onemocnění a nižší počet nových případů. To je nepochybně optimálnízpůsob boje s rakovinou – lepší než jakkoliv kvalitní léčba, lepší než pouhé zvýšení šance na opětovné uzdravení díky včasnému zjištění onemocnění.

Dosavadní poznatky ukazují, že výživové faktory mají v příčinách vzniku rakoviny zcela mimořádný význam. Cílem tohoto článku a jeho pokračování je souhrnné kritické shrnutí současných znalostí o tomto vlivu. Je třeba rozlišovat mezi dosud neověřenými hypotézami a dostatečně potvrzenými důkazy. Ne každá publikovaná zpráva o vlivu určitého výživového faktoru na riziko rakoviny znamená, že popisovaný efekt skutečně platí obecně a že jde o vztah příčinný, nezprostředkovaný jinými vlivy. Záleží na typu studie či na tom, zda poznatek byl potvrzen (nebovyvrácen) vjiných studiích. Běžný čtenář (ale někdy i odborník) toto dokáže rozlišit jen obtížně, nemluvě o vysloveně nepodložených zprávách o škodlivém či naopak „zázračném“ vlivu určitých látek a preparátů. Proto jsou v článku zařazeny i pasáže obecnějšího charakteru, ozřejmující některé důležité principy, které by měly pomoci správnému porozumění vztahu výživy k riziku rakoviny a zejména schopnosti kritického posuzování a správné selekce informací.

Historie poznatků o vztahu výživy a rakoviny

Lidé tušili již poměrně dávno, že riziko vzniku rakoviny může souviset s výživou. Ale jednalo se o pouhé spekulace, někdy sice založené na skutečném pozorování, avšak stále velmi vzdálené současným požadavkům na vědecky podložené důkazy. Skutečně seriózní a vědecky založené hodnocenívzta-hu výživy a rizika nádorů má kratší historii, než by se mohlo zdát. Vůbec první seriózní práce na toto téma se objevily teprve ve 30. letech 20. století. Postupně byla publikována řada studií, upozorňujících na roli jednotlivých výživových faktorů.

Ty se začaly s nástupem druhé poloviny 20. století přehlížet. Teorie o výživovém příspěvku ke vzniku rakoviny a pozornost byla zaměřena především na vliv specifických chemických a fyzikálních, případně biologických karcinogenů v životním prostředí a na genetickou podstatu karcinogeneze.

V 70. letech dochází k renesanci zájmu o výživové příčiny nádorů. Pozornost byla věnována studiu mezinárodních rozdílů ve výskytu nádorů a studiu efektu změny prostředí (po přestěhování se do jiné země, odtud tedy tzv. migračnístudie). Výživa se počala jevit jako jeden z pravděpodobných významných vysvětlujících faktorů pro zjištěné rozdíly.

Vůbec první opravdu vědecké sympozium o výživě ve vztahu k rakovině se konalo teprve v roce 1975 v USA, v roce 1982 vydala americká Národní akademie věd (NÁS) prvnívědeckou komplexní zprávu o výživě a rakovině. Dosud nejvýznamnější komplexní, kritické shrnutí postupně získávaných poznatků představuje publikace o 670 stranách, nazvaná „Strava, výživa a prevence rakoviny – globální perspektiva“, vydaná v roce 1997 skupinou odborníků pod hlavičkou organizací WCR (World Cancer Research Fund) a AICR (American Institute for Cancer Research). Tato studie vyhodnocuje více než 4500 prací podle přísných kritérií kvality důkazů a výstupem je formulování (a zdůvodnění) 14 výživových doporučení pro prevenci rakoviny. Nejnovější aktualizaci výživových doporučení ve vztahu k rakovině představují doporučení vydaná v roce 2002 American Cancer Society (ACS).

Přestože v současné době počet prací o výživě rychle narůstá, při kritickém posouzení je třeba přiznat, že o skutečném efektu a významu jednotlivých složek stravy jsou naše znalosti velmi limitované. Netýká se to přitom jenom teprve nově identifikovaných součástí výživy (např. tzv. fytochemikálií), ale i tak známých a delší dobu zkoumaných nutrientů, jako tuků či vlákniny. Výsledky nových, kvalitnějších studií sebou nesou i to, že pohled na některé součásti výživy je nutné revidovat a v některých případech i zásadně změnit. Všechny tyto skutečnosti jsou mimořádně důležité při tvorbě výživových doporučení – mají-li být založeny pouze na potvrzených důkazech a odrážet skutečný a současný stav poznání.

Hlavní příčiny rakoviny a podíl výživy

Mezi příčinami zhoubného bujení mají nejvýznamnější roli zevní vlivy; dědičnosti lze připisovat pouze relativně malou část onemocnění. Dnes je na základě globálního vyhodnocenídostupných údajů odhadováno, že zevnívlivy způsobujívznik 80-90 % nádorů. Většinou se jedná o ovlivnitelné faktory a nej-významnějšíz nich jsou prvky chování, které závisí na vůli jednotlivce.

Při výčtu a popisu jednotlivých faktorů je důležité brát do úvahy jejich skutečný význam. Nestačí například pouze zjištění, že nějaká chemická látka v potravinách má v pokusu prokázané mutagenní či karcinogenní účinky. To říká jen velmi málo o skutečné rizikovosti. Reálný význam je popsán nejlépe tzv. populačním atributivním rizikem. Tento ukazatel určuje, jakou část z celkově se vyskytnuvších nádorů lze přisuzovat vlivu určitého faktoru. Kombinuje informaci o míře zvýšení rizika spjatém s určitou expozicí (relativní riziko, RR), ale navíc i o míře výskytu (prevalenci) této expozice v populaci. Odhaduje tedy rovněž proporci nádorů v populaci, jejichž vzniku by mohlo být zabráněno, kdyby expozice byla redukována. Takový pohled je velmi důležitý. U některých faktorů totiž je sice prokázaná karcinogeni-ta, ale příslušné expozice se prakticky vyskytují velmi zřídka nebo v dávkách výrazně nižších, než pro které byl efekt prokázán.

Například v současné době je na oficiálním AIRC seznamu prokázaných lidských karcinogenů (třída 1) celkem 88 různých agens a směsí. Ale zdaleka ne všechny představujístejně reálnou a závažnou hrozbu. Najdeme mezi nimi třeba i položky „solené ryby“, „alkoholické nápoje“, „orální antikoncepce“, „sluneční záření“ nebo „dřevěný prach“.

Obrázek 1:  Nejvýznamnější příčiny nádorových onemocnění – podle podílu na celkové nádorové mortalitě (dle kritického shrnutí dat z různých zdrojů)

Základní přehled nejvýznamnějších příčin rakoviny, spolu s kvantitativním odhadem jejich podílu, kterým přispívají k nádorové úmrtnosti, uvádí obrázek 1. Výživa je tedy vůbec nejvýznamnějším faktorem nádorového rizika. Podobně významné jsou pouze dopady kouření, vliv ostatních faktorů je již podstatně nižší. Správnou výživou by bylo možno zabránit vzniku 35 % všech nádorů. Ale toto celkové průměrné číslo není pro všechny nádory stejné. Míru preventability jednotlivých typů nádorů znázorňuje obrázek 2. Zvlášť vysoké hodnoty preventability výživou, dosahující v horní hranici odhadovaného rozmezí až 75 %, se logicky objevují především u nádorů spjatých úzce s trávicím traktem. Ale nezanedbatelný preventivní potenciál výživy se objevuje i u nádorů, které přímou anatom icko-fy-ziologickou souvislost s trávicím traktem nemají, například u nádorů prsu, těla dělohy či plic.

Specifika výživových faktorů

Výživa ve skutečnosti není jednosložkovou příčinou, jedná se vždy o složitý komplex množství různorodých faktorů. Navíc výživové faktory mají několik specifických rysů, kterými se výrazně odlišují od většiny faktorů ostatních, včetně kouření:

• Univerzálnost expozice – týká se bez výjimky absolutně všech, protože všichni musíme jíst; kouření se týká jen kuřáků, respektive „pasivních“ kuřáků.
• Mimořádná míra expozice – denně přijímáme řádově kilogramy potravy a litry nápojů.
• Variabilita a ovlivnitelnost – výživové zvyklosti různých populačních skupin, ale i jednotlivců se velmi liší a jsou obecně vysoce modifikovatelné.
• Vysoký počet působících faktorů – strava obsahuje tisíce nejrůznějších chemických látek, především přírodního původu, z nichž mnohé dosud nejsou vůbec identifikovány a prozkoumány.
• Současné působení rizikových a ochranných faktorů – zatímco v tabákovém kouři jsou pouze škodliviny, ve výživě jde spíš o zajištění dostatečného přívodu látek s ochranným efektem; určité komponenty stravy ale rovněž působí rizikově a navíc, nedostatek ochranného faktoru lze označit za faktor rizikový. Konečný efekt je dán vzájemným poměrem rizikových a ochranných faktorů.

Obrázek 2:  Míra preventability nádorů výživovými faktory

Členění výživových faktorů

Při popisu vlivu výživových faktorů na riziko vzniku nádorů je důležitý způsob jejich členěnía nakonec i zdánlivě triviální otázka, co všechno vůbec mezi výživové faktory patří. Základní schematické členění znázorňuje obrázek 3. Kromě složení stravy je důležitým aspektem výživy i energetická bilance (energetický příjem i energetický výdej ve formě pohybové aktivity) a výsledné parametry tělesné hmotnosti a množství tělesného tuku. Tyto energetické parametry jsou navzájem natolik spjaté, že je není možno oddělovat. Mezi výživové faktory tedy patří nejen otázka nadváhy a obezity, ale i pohybová aktivita. Nepochybnou součástí výživových faktorů jsou alkoholické i nealkoholické nápoje.

Obrázek 3:  Co patří mezi výživové faktory

Při vlastním hodnocení efektu výživy je možno se zabývat různě velkými hierarchickými celky, skupinami faktorů. Je možno posuzovat vliv jednotlivých nutrientů (např. tuky, bílkoviny, sacharidy, jednotlivé vitaminy). Avšak je možné hodnotit též vyšší hierarchické celky ve formě konkrétních potravin (citrusy, rajčata, česnek, vepřové maso), nebo ještě vyšší celky ve formě potravinových skupin (zelenina, ovoce, maso).

Ukazuje se, že je nutné tyto přístupy kombinovat. Z praktického hlediska je důležitější posuzovat spíše vyšší hierarchické skupiny potravin, protože lidé nekonzumují oddělené živiny, ale právě komplexnější celky. Avšak při tom může být obtížné odhalit, čím je vlastně nepříznivý (nebo naopak ochranný) účinek způsoben. Tento aspekt se týká i metodologie. Například studie se týká ochranného účinku určitých vitaminů, který je skutečně prokázán. Ale je rozdíl, zda byly podávány izolované vitaminy (ve formě preparátů), nebo zda byl hodnocen jejich příjem formou přirozených zdrojů. V druhém případě je možné, že zjištěný efekt byl způsoben jinými doprovodnými látkami (např. v zelenině a ovoci) spíše než sledovanými vitaminy, nebo alespoň kombinací účinku vitaminů s dalšími látkami.

Na poněkud jiné hierarchické úrovni jsou další faktory, například vliv skladování a různé úpravy potravin, při výrobě či kuchyňské přípravě. V rámci těchto vlivů může docházet k nechtěnému průniku či tvorbě chemických látek nebo k jejich úmyslnému přidávání.

Tabulka 1 ukazuje členění výživových faktorů, které bylo použito v rámci již zmíněné obsáhlé zprávy AICR/WCR.

Existuje však ještě v zásadě obrácený přístup členěnía popisu výživových faktorů. Rakovina neníjed-ním homogenním onemocněním, ale naopak existuje mnoho různých druhů nádorů, zejména dle anatomické lokalizace, které kromě jiného mají i velmi různou (a někdy i odlišnou) příčinu. Proto je možné a někdy výhodné postupovat v popisu spíše podle jednotlivých nádorů a u každého rozebírat, které výživové faktory jsou pro jeho riziko významné.

Problém důkazů – kdy jsou dostatečné, čemu věřit

Ne každá publikovaná studie o vlivu výživy na riziko rakoviny má stejnou průkaznou hodnotu. Něco jiného je hypotéza formulovaná na základě určitého pozorování a něco jiného dostatečný důkaz o příčinném vztahu. Pro průkaz efektu jednotlivých faktorů dnes existují přísná, jasně daná kritéria. Týká seto obzvláště podkladů pro výživová doporučeníve vztahu k nádorům. Kvalita důkazů je hodnocena zejména podle typu a kvality studií v několika odstupňovaných kategoriích. Při řazení od nejslabších, nejméně průkazných, po nejsilnější, nejvíce přesvědčivé důkazy, vypadá členění následovně:

1) Poznatky pocházející z deskriptivních studií

Deskriptivní (popisné) studie patří spolu s analytickými do obecnější skupiny observačních (pozorovacích) studií. V zásadě sledují výskyt onemocnění a expozice různým faktorům v populacích. Jedna kategorie deskriptivních studií, tzv. ekologické (korelační) studie, zkoumá souvislost mezi expozicí (kolektivní) a frekvencí onemocnění, přičemž předpokládá příčinný vztah (to ale nemusí být vždy pravda). Značnou slabinou je předpoklad shodné kolektivní expozice a přítomnost četných matoucích faktorů. Observační studie lze využívat k vytváření hypotéz, ale nikoliv k jejich testování. Byť například mezinárodní ko-relačnístudie ukáže velmi silnou a přesvědčivou asociaci mezi konzumací tuků a výskytem určitého nádoru, rozhodně to samo o sobě nestačí jako důkaz, že tato souvislost je příčinná, a že tedy příslušný faktor zvyšuje riziko (může se jednat o souvislost zprostředkovanou jiným faktorem).

Do této kategorie studií patří například srovnání mezinárodních rozdílů ve výskytu nádorů, migrační studie sledující změny nádorové incidence po přesunu obyvatel do oblastís jiným zastoupením zevních faktorů a další.

2) Důkazy pocházející z analytických studií

Dva nejčastější typy analytických studií jsou studie případů a kontrol (case-control study) a kohortové studie (cohortstudy). Analytické studie měří souvislost mezi určitou expozicí a výskytem onemocnění. Informace jsou získávány od jednotlivců, nikoliv úhrnně od populace. V případě kohortových studií jsou účastníci vybráni na základě společné charakteristiky, předcházející onemocnění, a jsou sledováni po určitou dobu. Studie případů a kontrol jsou založeny na opačném principu, kdy osoby jsou vybrány a rozděleny podle přítomnosti či nepřítomnosti onemocnění, a zpětně je srovnávána jejich anamnéza. Studie případů a kontrol mají výhodu v tom, že je lze použít i pro řídce se vyskytující nádory, obecně mohou být menšísoubory a celkově je tento typ méně náročný a nákladný. Výsledky kohortových studiívšak lze považovat za hodnotnější.

Celkově analytické studie poskytují jednoznačně přesvědčivější důkazy než studie deskriptivní, avšak stále ne zcela dostatečné. Důležitým nedostatkem zůstává, že jde o studie pouze pozorovací (na rozdíl od experimentálních), a tzv. nerandomizované -expozice není určována a přiřazována randomizovaně („náhodně“) výzkumníky, ale závisí na jiných faktorech.

3) Experimentální studie, nejlépe randomizované (randomized controlled trial)

Autoři určují a mění expozici, tím je možno dobře eliminovat efekt selekce a matoucích faktorů. V případě nádorů může být obtížné tyto studie realizovat. Vyžadují velmi rozsáhlé soubory a dlouhou dobu sledování, během experimentu se může nechtěně měnit řada dalších faktorů apod. Randomi-zované kontrolované studie jsou nejhodnotnější a prakticky jako jediné schopny poskytnout konečné, přesvědčivé a nepochybné důkazy.

Pro dostatečnou průkaznost jakéhokoliv zevního faktoru (rizikového či ochranného) je požadována nejméně jedna dobře uspořádaná a provedená randomizovaná kontrolovaná studie, kdy hodnoceným konečným výstupem je nádorová úmrtnost či incidence (počet nových případů).